代謝阻害のメカニズムと相互作用まとめ【薬剤師国家試験】

薬物代謝の基礎とCYPの分子種で、CYPはヘム鉄を持つモノオキシゲナーゼだという話をしました。酸素分子を捕まえて薬にくっつける、その反応の舞台がヘムの鉄です。そして「CYPを邪魔する薬の多くは、そのヘム鉄に結合するという形で邪魔をする」と予告しました。この記事はその回収です。

代謝阻害は代謝の単元の最後に置かれています。理由ははっきりしていて、ここまでに覚えた薬がそっくりそのまま再登場するからです。オメプラゾール、エリスロマイシン、アゾール系、トリアゾラム、シロスタゾール——どれも分子種の語呂で出てきた顔ぶれ。すでに知っている薬を、別の角度からもう一度見るのがこの単元です。

ゴールは2つ。阻害薬の語呂「ニューエリアしおどめ」を分子種ごと固定することと、阻害のしかたが2種類ある(可逆的な配位結合と不可逆的な共有結合)ことを、国試の選択肢を切れる深さで理解すること。この2つ目が近年いちばん問われています。

この記事は、もともと解説授業の動画で話している内容を記事に起こしたものです。読むより耳から流し込みたい人は、解説授業のページに無料のサンプル動画があるので、先に雰囲気を確かめてみてください。

代謝阻害が「その日のうちに」効いてくる理由

まず、阻害と誘導の決定的な違いから入ります。ここを押さえると、両方の単元が一気にほどけます。

代謝阻害では、酵素の量は1分子も変わりません。 肝臓にあるCYPの本数はそのままで、そこに別の薬が座り込んで反応を邪魔するだけです。つまり阻害薬が血中に現れた瞬間から、もう阻害は始まっています。 一方、代謝誘導は酵素そのものを新しく作らせる現象なので、核内受容体への結合 → 転写 → 翻訳 → タンパク質が溜まる、という工程を踏みます。効いてくるまでに1〜2週間かかるのが普通です。

阻害は「今日から」、誘導は「そのうち」。

この時間差が、そのまま「いつから注意するか」の違いになります。アゾール系を飲んだ日から併用薬の濃度は上がり始めますが、リファンピシンを始めた日に併用薬の濃度がすとんと落ちることはありません。

もう一段だけ掘ります。阻害で下がるのは肝固有クリアランス(CL_int)、つまり肝臓に届いた薬を処理する「腕っぷし」そのものです。肝クリアランスの分類でやるとおり、肝抽出率の低い薬(代謝律速の薬)ほど、CL_intの変化がそのまま血中濃度に跳ね返ります。 トリアゾラムやシロスタゾールが代謝阻害でごっそり濃度を上げるのはこのため。「相互作用で濃度が上がりやすい薬」には体内動態上の理由があるということです。

有名なCYP阻害薬の覚え方 ―「ニューエリアしおどめ」

阻害薬はこの1つの語呂で片付きます。「ニュー エリ ア し お どめ」——新しいエリアの汐留、と読みます。

語呂は分解できて初めて使えます。

区切り方に注意してください。「しおどめ」で1つのまとまりに見えますが、「し」と「お」は別の酵素です。 図でも3A4のくくりは「エリ・ア・し」までで、「お」だけが2C19。シメチジンを2C19側に入れるのがいちばんありがちな事故です。実際、第99回では「シメチジンは肝CYP3A4を阻害し、トリアゾラムの作用時間の著しい延長を引き起こす」という形で選択肢に置かれ、シメチジン=3A4で出題されています。

なぜ「自分が代謝される酵素を、自分で阻害する」のか

ここで気づいてほしいことがあります。分子種の語呂を思い出してください。

• オメプラゾールは「オメーがにくい白黒つけよう」の2C19の基質。そして2C19の阻害薬
• エリスロマイシンとアゾール系は「とりあえず」の3A4の基質。そして3A4の阻害薬

基質と阻害薬が、同じ薬で重なっています。 偶然ではありません。基質であるということは、その酵素の活性部位に入れるということ。 入れる分子は、居座っている間ほかの薬を締め出します。これが競合阻害の正体で、「基質はみな、潜在的には阻害薬でもある」というのが酵素反応の一般論です。だから覚え方としては、新しく阻害薬の表を作るのではなく、分子種の表に「こいつは阻害もする」と印を付けるイメージでいい。

阻害様式 ― 配位結合と共有結合

ここが近年の本丸です。「どのCYPを阻害するか」だけでは選択肢が切れず、「どうやって阻害するか」まで問われます。

配位結合 ― 酸素の椅子に座る

アゾール系は名前のとおりアゾール環(イミダゾール環・トリアゾール環)を持っています。この環の窒素には非共有電子対があり、それをヘム鉄に差し出して配位結合します。シメチジンもイミダゾール環を持つ薬で、同じことをします。

イメージとしては、本来は酸素分子が座るはずの鉄の上の席を、薬が先に占領してしまう形です。モノオキシゲナーゼ反応は酸素が鉄に結合するところから始まるので、席を取られた時点で反応は進みません。そして配位結合は可逆的。薬が減れば席は空き、やめれば比較的すみやかに元通りになります。

共有結合 ― 代謝されてはじめて阻害薬になる

マクロライド系は様子が違います。エリスロマイシンはそれ自体がCYP3A4の基質で、3A4に代謝されます。ところがその代謝物がヘム鉄と外れない複合体を作ってしまう。 つまり酵素が自分の手で自分を壊すという形の阻害です。

だから国試ではこれを「代謝物によるCYP3A4の不可逆的阻害」、あるいは「CYP3A4を不活性化する」と表現します。「阻害」ではなく「不活性化」という語が出てきたら、マクロライド型だと思ってください。

結合が外れない以上、活性を取り戻すには酵素を作り直すしかありません。 だから中止しても阻害が数日残る。 配位結合型との本当の違いは「強さ」ではなく「戻り方」です。

グレープフルーツジュースも、実はこの共有結合型です。 含まれるフラノクマリン類が小腸のCYP3A4に同じ機序で働きます。ここで解剖学的な理由づけが効きます。ジュースの成分は小腸の上皮に触れるだけで、肝臓まで無傷では届きません。 だから止まるのは小腸の3A4だけで、肝臓の3A4は無事。初回通過効果のうち小腸側だけが外れるので、経口でしか影響が出ない相互作用になります。

押さえるべき相互作用の3組

代謝阻害は、そのまま薬物相互作用の話になります。マインドマップが挙げているのはこの3つです。

どれも「ニューエリアしおどめ」の左側と、分子種の語呂の右側を突き合わせただけです。1A2なら「あいつの小さい手をにぎる」、2C19なら「オメーがにくい白黒つけよう」、3A4なら「とりあえず」。2つの語呂が噛み合う場所が、そのまま相互作用の出題点になります。

なお1A2の相互作用は、国試ではテオフィリン側でもよく出ます。 第103回・問270-271では、テオフィリン服用中の患者にシプロフロキサシンが処方され、その機序を「CYP1A2の阻害」と答えさせました。チザニジンでもテオフィリンでも同じ1A2の話だと分かっていれば両方に対応できます。

3A4側ではタクロリムス × ボリコナゾールが頻出です。ボリコナゾールはアゾール系なのでヘム鉄に配位結合して3A4を阻害し、TDM対象薬であるタクロリムスの濃度を押し上げます。この組合せは代謝誘導でも裏返しで出てくるので、タクロリムスは「阻害でも誘導でも危ない薬」と覚えてください。

CYP以外の代謝酵素阻害 ― キサンチンオキシダーゼ

代謝酵素はCYPだけではありません。薬剤で問われるCYP以外の阻害は、実質キサンチンオキシダーゼ1本です。

プリン骨格を持つ物質はキサンチンオキシダーゼで酸化され、最終的に尿酸になって捨てられます。この酵素を止める薬が、高尿酸血症・痛風に使う アロプリノール と フェブキソスタット。尿酸を作らせないことが治療目的なので、阻害そのものが薬効です。

問題は、同じ酵素でプリン骨格を持つ「薬」も代謝されていることです。

フェブキソスタットとメルカプトプリンが併用禁忌である点は、添付文書に明記された国試頻出事項です。メルカプトプリンは抗悪性腫瘍薬で、濃度が上がれば骨髄抑制に直結します。アロプリノールは「注意(減量して使う)」、フェブキソスタットは「禁忌(使わない)」という差まで押さえてください。

テオフィリンがここにも出てくる点にも注目を。テオフィリンはキサンチン誘導体、名前からしてプリン骨格の仲間です。CYP1A2でも、キサンチンオキシダーゼでも代謝される。 だから相互作用の問題に何度も顔を出します。

原本についての注記: マインドマップでは「フェブキスタット」と表記されていますが、正しい一般名はフェブキソスタットです。国試でも一貫して「フェブキソスタット」で出題されています。

国試ではこう問われる

第97〜111回の15年分を見ると、この単元の語はよく出ています。エリスロマイシン12回、アロプリノール11回、イトラコナゾール11回、キサンチンオキシダーゼ10回、チザニジン9回、ボリコナゾール8回、シメチジン7回、メルカプトプリン5回。 そして近年は「どの酵素か」ではなく「どういう結合で阻害するか」を問う形に寄ってきています。

掘り下げるなら第110回・問270です。選択肢に「代謝物によるCYP3A4の不可逆的阻害」と「ヘム鉄への配位結合によるCYP3A4の阻害」が並んで置かれています。

どちらもCYP3A4の阻害で、どちらも実在する機序です。「イトラコナゾールは3A4を阻害する」という知識だけでは、この2つを分けられません。 正解は配位結合のほう。イトラコナゾールはアゾール環の窒素でヘム鉄に配位するからです。一方、「代謝物による不可逆的阻害」はマクロライド系とグレープフルーツジュースの機序で、イトラコナゾールのものではありません。

つまりこの問題は、「ニューエリアしおどめ」の「エリ」と「ア」を、同じ3A4阻害だからと一緒くたにしていないかを試しています。語呂の上では隣どうしですが、阻害のしかたは正反対(可逆/不可逆)。覚え方はシンプルで十分です。「アゾールとシメチジンは鉄の上に座るだけ(可逆)。マクロライドとグレープフルーツは代謝されてから鉄に貼りつく(不可逆)」。

まとめ

• 代謝阻害は酵素の量を変えない。 いまある酵素が塞がれるだけなので、併用したその日から効いてくる(誘導は1〜2週間かかる)
• 阻害薬の語呂は「ニューエリアしおどめ」。ニュー=ニューキノロン系(1A2)/エリ=エリスロマイシン・ア=アゾール系・し=シメチジン(3A4)/お=オメプラゾール(2C19)/どめ=阻害
• 「し」と「お」は別の酵素。 シメチジンは3A4、オメプラゾールが2C19
• オメプラゾール・エリスロマイシン・アゾール系は基質であり阻害薬でもある。基質だからこそ活性部位に入れる、という競合阻害の一般論
• 配位結合(可逆)=シメチジン・アゾール系。 アゾール環の窒素がヘム鉄に配位し、酸素の席を奪う
• 共有結合(不可逆)=マクロライド系。 代謝されてできた中間体がヘム鉄から外れず、回復には酵素の新規合成が必要
• グレープフルーツジュースは小腸CYP3A4の不可逆的阻害。 肝臓には届かないので経口投与でだけ問題になる
• 相互作用の3本柱はシプロフロキサシン→チザニジン↑/オメプラゾール→シロスタゾール↑/イトラコナゾール→トリアゾラム↑
• CYP以外ではキサンチンオキシダーゼ。アロプリノール・フェブキソスタットがテオフィリンとメルカプトプリンを上げ、フェブキソスタット×メルカプトプリンは併用禁忌

次は代謝誘導とは？誘導物質の覚え方を読んでみてください。同じ相互作用でも、今度は酵素そのものが増えてしまうほうの話です。阻害と裏表で覚えると、両方が一度に固まります。

薬剤を、1枚の地図として頭に入れませんか

この記事の冒頭に載せたマインドマップは、薬剤という科目のほんの一区画です。実際には、吸収から分布・代謝・排泄、そして製剤設計までが、1枚の地図としてひと続きにつながっています。

解説授業は、その地図を端から端まで、実際にたどりながら話していく全33本・約11時間。「なぜこの薬がここで出てくるのか」「さっき覚えたあの話が、どこにつながるのか」が、バラバラの知識ではなく流れとして入ってきます。細切れに暗記してきたものが、1本の線になる感覚です。

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