薬物のタンパク結合の基礎【薬剤師国家試験】

分布容積の記事で、Vd = Vp +(fp/ft)× Vt という式にたどり着きました。VpもVtも人でほぼ決まっている以上、薬ごとに動くのは非結合形分率fpとftだけでした。そのfpを決めているのが、この記事のテーマである血漿タンパク結合です。

覚えることの量としては多くありません。タンパクが2種類、アルブミンのサイトが3つ、結合率が高い薬が3剤、相互作用が1組。 これだけです。ただし、ここは丸暗記だと1問も解けない単元でもあります。国試は「アルブミンは酸性薬物」という事実そのものより、その事実から何が起きるか——肝硬変の患者で何が変わるか、併用薬が入ると何が起きるか——を問うてくるからです。

そこでこの記事では、種類の紹介をひととおり済ませたあと、「非結合形だけが働く」という一点から、結合率の変化・病態による変動・併用薬による置換を全部つないで説明します。グラフと計算を使った解析のほうは、次の記事に分けてあります。

この記事は、もともと解説授業の動画で話している内容を記事に起こしたものです。読むより耳から流し込みたい人は、解説授業のページに無料のサンプル動画があるので、先に雰囲気を確かめてみてください。

なぜ「非結合形だけ」が重要なのか

血漿の中で、薬は結合形と非結合形の2つの姿で存在しています。両者は行ったり来たりして平衡を保っていますが、仕事をするのは非結合形だけです。

• 受容体に届くのは非結合形だけ。 結合形は血管から出られないので、組織にも届かない
• 肝臓で代謝されるのは非結合形だけ。 代謝酵素は細胞の中にあり、そこへ入れるのも非結合形だけ
• 糸球体でろ過されるのは非結合形だけ。 アルブミンは分子量約66,000で、健常な糸球体は通り抜けられない。手をつないだ薬も一緒に通れない(腎排泄とクリアランスで詳しく扱います)

つまり結合形は、効きもしないし、捨てられもしない「貯蔵庫」です。血漿タンパクは薬の運び屋であると同時に、血中に薬をとどめておく倉庫として働いている——この見方をしておくと、このあとの話が全部つながります。

血漿タンパクの種類:アルブミンとα₁-酸性糖タンパク質

国試で問われる血漿タンパクは、実質この2つだけです。

なぜアルブミンは酸性薬物、α₁-酸性糖タンパク質は塩基性薬物なのか

ここは丸暗記されがちですが、理由は電荷です。

アルブミンの等電点はおよそ4.7で、血漿のpH 7.4では分子全体としては負に帯電しています。ところが、薬が入り込む結合部位のほうは事情が違います。サイトIもサイトIIも疎水性のポケットになっていて、その入口付近にはアルギニンやリジンといった正電荷を持つ残基が並んでいます。 だから、負に帯電した酸性薬物が静電的に引き寄せられ、疎水部分がポケットにはまり込む。これがアルブミン=酸性薬物の中身です。

α₁-酸性糖タンパク質のほうは等電点が3前後ときわめて低いタンパクです。名前に「酸性」と入っているのはそのためで、シアル酸に富む糖鎖が付いているせいで血漿中では強く負に帯電しています。 そこへ正に帯電した塩基性薬物が引き寄せられる。名前がそのまま理由になっているので、「酸性糖タンパクだから酸性薬物」と逆に覚えないよう注意してください。

アルブミンの3つのサイト

アルブミンには薬物結合部位が3つあり、それぞれ代表薬の名前が付いています。

いまの段階では名前を覚えるだけで十分です。どの薬がどのサイトに付くかを網羅する必要はありません。このあとの相互作用で「ワルファリンサイトを奪い合う」という使い方をするので、そのための足場だと思ってください。

非結合形分率が小さい薬に要注意

ワルファリン・テイコプラニン・フェニトインの3剤は、血漿タンパクとの結合率が非常に高く、非結合形がごくわずかしかない代表として覚えます。

なぜ「わずかしかない」ことが危ないのか。ワルファリンを例に、数字で見ます。ワルファリンのタンパク結合率はおよそ97〜99%です。仮に99%が結合形、1%が非結合形だとしましょう。

ここで、何らかの理由で結合率が99% → 98%に下がったとします。たった1ポイントです。ところが非結合形のほうは、1% → 2%。倍になっています。

効くのは非結合形だけでしたから、これは薬の効き目がいきなり2倍になったのと同じ意味を持ちます。ワルファリンなら出血傾向、フェニトインなら眼振や運動失調といった中枢毒性です。

結合率が高い薬ほど、わずかな結合率の変動が非結合形を何倍にも振る。 これが、タンパク結合の単元でいちばん大事な一文です。結合率が50%の薬なら、49%に下がっても非結合形は50%→51%で、2%しか変わりません。危ないのは結合率が高い薬のほうだというのは、直感と逆かもしれません。

講義ではこの3剤のうちテイコプラニンの位置にクロルプロマジンを挙げています。クロルプロマジンもタンパク結合率が95%を超える薬なので、どちらで覚えても「非結合形が数%しかない薬」という枠の意味は変わりません。

結合率が変わると、分布も消失も動く

非結合形分率fpが動くと、体内動態は2方向に影響を受けます。

分布のほうは、前の記事の式そのままです。Vd = Vp +(fp/ft)× Vt ですから、fpが上がればVdは大きくなります。 タンパクの手を離れた薬が、そのぶん組織へ出ていくからです。

消失のほうは、肝臓と腎臓の両方に効きます。糸球体でろ過されるのは非結合形だけなので、fpが上がれば糸球体ろ過による排泄は増えます。 肝代謝についても、肝抽出率の低い薬では非結合形の量がそのまま代謝速度を決めるので、fpの変化が肝クリアランスに直結します(抽出率の高低でどう変わるかは肝クリアランスの分類で扱います)。

臨床でこれが効いてくる典型が、低アルブミン血症の患者のフェニトインです。アルブミンが減ればfpは上がりますが、そのぶん代謝と排泄も進むため、血中の総濃度(結合形+非結合形)は下がります。 ところが非結合形の濃度そのものはあまり変わっていません。 ここで総濃度だけを見て「有効濃度に届いていない」と増量すると、非結合形は一気に中毒域へ入ります。 「測っているのは総濃度、効いているのは非結合形」というずれが、そのまま事故になる場面です。

相互作用:ワルファリン × インドメタシン・アスピリン

タンパク結合の相互作用として国試が出すのは、ほぼこの1組です。

インドメタシンやアスピリンは、ワルファリンと同じワルファリンサイト(サイトⅠ)に結合します。 席が有限である以上、これは奪い合いになります。後から入ってきたインドメタシンがワルファリンを席から押し出すと、押し出されたワルファリンは非結合形として血漿中に放り出されます。

さきほど見たとおり、ワルファリンは非結合形が1%しかない薬です。わずかな置換でも非結合形は何倍にも増え、出血傾向という形で表に出ます。 しかもインドメタシンもアスピリンも、それ自体が血小板機能を抑える薬です。同じ方向の作用が2つ重なるので、この組合せは実務でも警戒されます。

このとき何が起きているかを、グラフの上で「競合阻害」として扱うのが次の記事です。置換によって結合定数Kが見かけ上下がる——その動きがスキャッチャードプロットや両辺逆数プロットでどう現れるかは、薬物のタンパク結合の解析(スキャッチャードプロット)が主戦場になります。

国試ではこう問われる

第97〜111回の15年分では、アルブミンが15回すべて、血漿タンパクが13回、非結合形が13回と、この単元の語はほぼ毎年顔を出します。必須問題と理論問題の両方で出るのが特徴です。

掘り下げるなら第108回・問169です。この記事の内容が5択にそのまま並んでいます。

誤りの3つを見ると、狙いがはっきりします。選択肢1「結合は通常、共有結合である」——共有結合なら二度と外れないので、非結合形と平衡を保つという前提そのものが壊れます。薬物とタンパクの結合は可逆的な非共有結合です。選択肢2「最も多いのはγ-グロブリン」——最多はアルブミンで約6割。選択肢3「α₁-酸性糖タンパク質は多くの酸性薬物と結合する」——ここが、さきほど「逆に覚えるな」と書いた場所です。名前に引きずられると選んでしまいます。

正解の2つは、どちらも「非結合形が増える」という同じ現象を別の角度から見たものです。選択肢4は病態(肝硬変でアルブミンが減る)から、選択肢5は併用薬(競合阻害で席を奪われる)から。そして選択肢5は結論まで踏み込んでいます——非結合形が増えれば組織へ移れる薬が増えるので、組織への分布量が増加する。 前の記事の Vd = Vp +(fp/ft)× Vt で、fpが上がればVdが大きくなるという話と同じことを言っています。1つの式が、正誤問題の答えをそのまま出してくれるわけです。

まとめ

• 薬理作用も、肝代謝も、糸球体ろ過も、働くのは非結合形だけ。 結合形は効きもせず捨てられもしない貯蔵庫
• アルブミンは最多(約6割)で酸性薬物と結合、α₁-酸性糖タンパク質は約0.2%で塩基性薬物と結合
• 理由は電荷。アルブミンの結合ポケットは入口に正電荷残基が並び、α₁-酸性糖タンパク質は等電点3前後で強く負に帯電している。「酸性糖タンパクだから酸性薬物」は逆
• アルブミンのサイトはⅠ=ワルファリンサイト、Ⅱ=ジアゼパムサイト、Ⅲ=ジギトキシンサイト
• 量が動く場面が逆向き。アルブミンは肝硬変・ネフローゼ・低栄養・高齢で低下、α₁-酸性糖タンパク質は炎症・心筋梗塞で増加
• 非結合形分率が小さい代表はワルファリン・テイコプラニン・フェニトイン
• 結合率が高い薬ほど危ない。 99%→98%という1ポイントの変化で、非結合形は1%→2%と倍になる
• fpが上がるとVdは大きくなり、糸球体ろ過による排泄も増える
• 低アルブミン血症のフェニトインでは、総濃度が下がっても非結合形濃度は保たれている。 総濃度だけを見て増量すると中毒域に入る
• 相互作用の定番はワルファリン × インドメタシン・アスピリン。 ワルファリンサイトの奪い合いでワルファリンの遊離形濃度が上がり、出血傾向が出る

次は薬物のタンパク結合の解析(スキャッチャードプロット)を読んでみてください。ここで言葉にした「席の奪い合い」を、グラフの傾きと切片の動きとして読めるようにしていきます。

動画で学びたい人へ

この内容は、YouTubeの講義動画でも解説しています。

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